میکروبیوم دستگاه گوارش با تولید اسید چربی به نام پروپیونات باعث از بین رفتن سلول های سرطانی کولورکتال می شود.
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی ایران رصد، به نقل از مجله نیچر، سرطان کولورکتال یکی از شایع ترین نوع سرطان در سطح جهانی است. اگرچه روش های شیمی درمانی( ۵-فلورویوراسیل- اگزالی پلاتین) و درمان هدفمند(ستوکسیمب – بواسیزومب) برای درمان این بیماری به کار می روند. اما روش درمانی جدید نیاز است که هم میزان موفقیت در درمان را افزایش دهد و هم اثرات جانبی کمتری داشته باشد.
اخیرا میکروبیوم انسانی روش جایگزینی را نشان می دهد. میکروبیوم کلنی های روده بزرگ انسان نقش های مختلفی از جمله:بهبود وهضم غذایی، تنظیم سیستم ایمنی بدن، تولید ویتامین ها( B۱۲،K، ربیوفلاوین) و محافظت از روده در برابر باکتری های التهابی را دارد. این میکروبیوم میتواند با تخمیر فیبرهای غذایی، اسیدهای چرب را با زنجیره های کوچک مانند پروپیونات تولید کند.
پروپیونات با جلوگیری از بیان پروتئین آرژنین-n استیل ترانسفراز۱( PRMT1) باعث سرکوب رشد سرطان کولورکتال می شود. در سرطان کولورکتال تنظیم متیله یا دمتیله شدن هیستون ها،فرآیند بسیار مهمی برای سرکوب گر های تومور و بیان آنها در سلول سرطانی می باشد. آنزیم یوکاریوتی هیستون- لیزین متیل ترانسفراز باعث متیله شدن هیستون در نواحی پروموتور ژن های سرکوبگر تومور شده که می توان بااستفاده از قطعات siRNA این آنزیم را حذف کرد تا فرآیند آپاپتوز سلولی تحریک شود.
درمان با پروپیونات
برای رسیدن به فرآیند تاثیرگذاری پروپیونات بر سرطان کولورکتال ، ابتدا غلظت ICS 50% ( مقدار غلظتی که باعث از بین رفتن ۵۰ درصد از سلول ها می شود.) را در سلول های HCT116 و LS174T وارد کردند؛ سپس با رنگ آمیزی سلول ها با کریستال ویوله و شمارش آنها، نشان دادند که سلول هایی که تحت تاثیر سدیم پروپیونات قرار گرفته اند در مقایسه با نمونه کنترل منفی دچار آپاپتوز شده اند.
آنالیز داده ها
با آنالیز نمونه با روش وسترن بلات نشان دادند که سطح تولید مهارکننده PARP افزایش پیدا کرده است. و با آنالیز توالی RNA از سلول های HCT116 که تحت تاثیر سدیم پروپیونات قرار گرفته اند ۳۹۸ ژن تنظیمی و بیان کاهش یافته ۴۷۴ ژن دیگر تشخیص داده شد.
با تجزیه و تحلیل داده ها از طریق نرم افزار نشان داده شد که سدیم پروپیونات نقش منفی در فرآیند رشد طبیعی سلول دارد. در صورتی که نقش مثبتی در مرگ سلول دارد. به عبارت دیگر این مواد در سیگنال دهی TNFα نقش دارد.
در فرآیند آپاپتوز توسط پروپیونات آنزیم EHMT2 هدف گیری می شوند:
در گام بعدی برای تشخیص اثرات پروپیونات و آپاپتوز سلول های سرطانی روی آنزیم های هیستون- لیزین متیل ترانسفراز(EHMT2) و دمتیلاز مطالعه شد. چون سطح بیان آنها در سلول های سرطانی افزایش می یابد و درفرآیند آپاپتوز سلول ها حذف می شود. در آنالیزهای هیستوشیمی با استفاده از روش microarray سطح بیان EHMT2 در سلول های سرطانی و سلول های نرمال بافت جفت مقایسه شد.
EHMT2 در واقع یک هیستون متیل ترانسفراز است که در متیله شدن لیزین شماره ۹ در هیستون ۳ نقش دارد و باعث هتروکروماتینه شدن هیستون در نواحی پروموتور ژن های تنظیمی می شود. و در نتیجه ژن خاموش میشود. علاوه بر این در سرطان پستان، ریه، مثانه EHMT2 طی فرایند آپاپتوز و تهاجم سلولی حذف میشود. آنالیزی که با روش وسترن بلات بعد از تیمار سلول های سرطانی با سدیم پروپیونات انجام شد، نشان داد که سطح EHMT2 کاهش یافته است. و نابودی EHMT2 در آپاپتوز سلول ها نقش دارد.
نابودی EHMT2 در آپاپتوز سلولی نقش دارد:
با توالی یابی RNA بعد از حذف EHMT2 نشان داده شد که فرآیند آپاپتوز سلولی، چرخه سلولی و تنظیم چرخه میتوزی در مقایسه با نمونه کنترل منفی، در بهترین حالت ممکن در حال انجام است.
برای ارزیابی این که آیا کاهش EHMT2 توسط پروپیونات باعث آپاپتوز سلولی می شود یا خیر؟ یک آزمایش طراحی شد؛ در این آزمایش siRNAهای مخصوص EHMT2 را در سلول قرار دادند. و میزان رشد سلول را بررسی کردند، و بعد از رنگ آمیزی سلول ها با کریستال ویوله و شمارش آنها، نتایج را تجزیه و تحلیل کردند. آنها نشان دادند که EHMT2 در این سلول ها در مقایسه با نمونه کنترل منفی که با سدیم پروپیونات درمان شده بود، سرکوب شده است.
به طور خلاصه پروپیونات سطح پایداری EHMT2 را با هدایت آن به سمت پروتئازوم و تجزیه شدن آن در پروتئازوم، کاهش می دهد و در نتیجه متیلاسیون هیستون در نواحی پروموتور کاهش پیدا می کند.
نتایج مطالعات اخیر، اهمیت میکروبیوم در کلون را برای جلوگیری از سرطان کلون نشان می دهد. آن بر رژیم غذایی مبتلایان برای کمک به بهبودشان تاکید شده است.
The ISME Journal; https://doi.org/10.1038/s41396-021-01119-1